上海交通大學(xué)藥學(xué)院龐燕團(tuán)隊(duì)根據(jù)水凝膠的典型性質(zhì)及其在眼部疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述。文章全面綜述了近年來(lái)水凝膠在眼部疾病治療中的研究進(jìn)展，著重介紹其多種應(yīng)用形式，并從交聯(lián)方式、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與功能化策略等方面總結(jié)其制備與優(yōu)化思路。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床常見(jiàn)的眼科疾病，系統(tǒng)梳理了水凝膠的作用機(jī)制與應(yīng)用價(jià)值。最后，其指出了眼用水凝膠在當(dāng)前研究階段所面臨的關(guān)鍵問(wèn)題，為未來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化與個(gè)性化設(shè)計(jì)提供了重要的參考和啟示。
文章背景
眼睛作為人體復(fù)雜且脆弱的感覺(jué)器官，其相關(guān)疾病在全球范圍內(nèi)廣泛導(dǎo)致視力損害和失明。盡管手術(shù)和藥物治療在臨床中已取得一定成效，但受限于眼部特殊的解剖與生理屏障，傳統(tǒng)的局部滴眼液或玻璃體內(nèi)注射往往存在藥物滯留時(shí)間短、滲透性差或需要頻繁給藥等問(wèn)題，嚴(yán)重影響療效和患者依從。水凝膠是一種高度水合的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)，因其優(yōu)異的生物相容性、化學(xué)可修飾性和物理可調(diào)性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出巨大潛力。近年來(lái)，隨著刺激響應(yīng)性材料和仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的發(fā)展，水凝膠在眼科藥物遞送和組織修復(fù)中的研究進(jìn)展迅速，為克服傳統(tǒng)給藥方式的局限性提供了新思路。
文章概述
本綜述圍繞水凝膠在眼部疾病治療的應(yīng)用，對(duì)其制備原理與策略、典型應(yīng)用形式及其在多類(lèi)眼病中的最新應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了重點(diǎn)論述。結(jié)合最新研究及當(dāng)前挑戰(zhàn)，期待為未來(lái)眼用水凝膠的設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)化提供參考(圖1)。
圖1 水凝膠在眼部疾病治療中的應(yīng)用示意圖
1. 眼用水凝膠的設(shè)計(jì)策略
目前，眼用水凝膠的應(yīng)用形式主要分為水凝膠滴眼液、可注射水凝膠、水凝膠隱形眼鏡、水凝膠微針、水凝膠植入物這五類(lèi)，它們共同致力于克服傳統(tǒng)劑型藥物滯留時(shí)間短、生物利用度低及需頻繁給藥的瓶頸，為眼科疾病治療提供了革命性的解決方案。水凝膠滴眼液可通過(guò)調(diào)節(jié)原料組成、交聯(lián)方式和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，基于溫度響應(yīng)、離子響應(yīng)、光響應(yīng)、動(dòng)態(tài)共價(jià)交聯(lián)、超分子自組裝等多種交聯(lián)機(jī)制實(shí)現(xiàn)其在眼表滯留時(shí)間、藥物滲透性及長(zhǎng)效控釋方面的優(yōu)化；可注射水凝膠在眼內(nèi)通過(guò)溫敏、光交聯(lián)等方式實(shí)現(xiàn)由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)變，為眼后段疾病藥物、細(xì)胞的長(zhǎng)效、局部遞送提供了良好的平臺(tái)，大大降低了注射頻率和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；水凝膠隱形眼鏡常用于視力矯正，然而其載藥形式其還可作為佩戴于角膜的藥物儲(chǔ)庫(kù)，通過(guò)延長(zhǎng)藥物在眼表的滯留實(shí)現(xiàn)持續(xù)、可控釋放；水凝膠微針以微創(chuàng)方式穿透角膜或鞏膜屏障，憑借可膨脹聚合物網(wǎng)絡(luò)賦予的高親水性、大載藥量以及可控釋放優(yōu)勢(shì)，通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、響應(yīng)機(jī)制及工藝創(chuàng)新的結(jié)合顯著拓展了其在眼部精準(zhǔn)給藥中的應(yīng)用潛力；水凝膠植入物(人工玻璃體、人工晶狀體等)憑借其高含水量、優(yōu)異的光學(xué)性能及與天然組織相似的力學(xué)特性，逐漸成為替代或修復(fù)受損眼內(nèi)組織；此外，水凝膠組織工程通過(guò)對(duì)細(xì)胞微環(huán)境的模擬及調(diào)節(jié)，可以持續(xù)或受控地遞送細(xì)胞和生物活性分子以促進(jìn)組織再生，近年來(lái)對(duì)眼科疾病的治療及研究起到了重要的作用?；谒z在眼科疾病治療不同的應(yīng)用形式，本節(jié)對(duì)眼用水凝膠的交聯(lián)方式選擇、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及功能化策略進(jìn)行了著重的論述，并對(duì)其設(shè)計(jì)過(guò)程中所需要考慮的理化因素及表征參數(shù)提出了見(jiàn)解。
2. 水凝膠在眼部疾病治療中的應(yīng)用
通過(guò)個(gè)性化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，水凝膠可適應(yīng)不同眼科疾病對(duì)凝膠遞藥系統(tǒng)的力學(xué)性能、滲透性、粘附性、藥物釋放特性等要求，從而更好地應(yīng)用到臨床治療之中。此外，通過(guò)改善機(jī)械性能、引入智能響應(yīng)特性以及與納米藥物遞送系統(tǒng)結(jié)合，水凝膠能夠進(jìn)一步顯著提升藥物在眼部的生物利用度與治療效果。本節(jié)基于眼部解剖結(jié)構(gòu)，分別介紹水凝膠在眼前段疾病干眼癥、眼部感染與炎癥、眼部傷口與眼后段疾病白內(nèi)障、青光眼、眼部新生血管等眼科疾病中的應(yīng)用進(jìn)展。在干眼癥治療中，水凝膠不僅作為長(zhǎng)效潤(rùn)滑劑和藥物載體，還通過(guò)仿生基質(zhì)和抗氧化納米復(fù)合材料，協(xié)同改善淚液分泌、增強(qiáng)眼表滯留并緩解炎癥與氧化應(yīng)激；對(duì)于傷口愈合與組織修復(fù)，水凝膠不僅能作為高效安全的封閉材料，還能通過(guò)與藥物或生物活性分子結(jié)合，有效促進(jìn)再上皮化并抑制炎癥與纖維化。在眼部感染與炎癥方面，水凝膠憑借其內(nèi)在抗菌特性或作為抗生素/抗炎藥的緩釋載體，顯著提高了局部藥物濃度和治療持久性，同時(shí)為克服耐藥性提供了新策略。在白內(nèi)障的治療中，功能化水凝膠人工晶狀體及可注射制劑通過(guò)抗蛋白粘附、抗細(xì)胞增殖及pH響應(yīng)釋藥等方式，有效預(yù)防后囊混濁并控制術(shù)后炎癥。針對(duì)青光眼治療，水凝膠一方面優(yōu)化了前列腺素類(lèi)似物和β受體阻滯劑的眼表滯留與角膜滲透，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降眼壓；另一方面，通過(guò)脈絡(luò)膜上腔注射形成的水凝膠植入物，水凝膠可創(chuàng)新性地以物理方式擴(kuò)張房水流出通路，開(kāi)辟了無(wú)藥物干預(yù)的治療新途徑。對(duì)于眼部新生血管，水凝膠系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了抗VEGF藥物(如雷珠單抗)在玻璃體內(nèi)的長(zhǎng)達(dá)數(shù)月緩釋?zhuān)瑯O大減少了注射頻率；而眼表應(yīng)用的響應(yīng)性水凝膠滴眼液與隱形眼鏡則能按需釋放藥物，在抑制病理性血管生成的同時(shí)維持角膜生理功能。憑借可定制的材料特性與多樣的遞送機(jī)制，水凝膠正推動(dòng)眼科疾病治療向高效、長(zhǎng)效、微創(chuàng)和個(gè)性化的方向深刻變革。
總結(jié)與展望
水凝膠憑借其優(yōu)異的生物相容性、可調(diào)控的藥物釋放及智能響應(yīng)特性，近年來(lái)在眼科疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，然而其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨滅菌工藝、制劑穩(wěn)定性及動(dòng)物模型局限性等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。展望未來(lái)，科研人員需融合智能響應(yīng)、仿生材料與AI先進(jìn)技術(shù)，系統(tǒng)解決安全性與產(chǎn)業(yè)化難題，以推動(dòng)精準(zhǔn)、長(zhǎng)效眼科治療的發(fā)展。
本文為“高分子水凝膠”專(zhuān)題特約稿件，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生李嘉怡和碩士生盧越為本論文共同第一作者，龐燕副教授和陳煥助理研究員為該綜述共同通信聯(lián)系人。
